El clorhidrato de dibucaína, nombre químico: 2-butoxi-N-(2-dietilaminoetil)-quinolina-4-carboxamida clorhidrato, se utiliza para la anestesia epidural, anestesia espinal, con una potencia anestésica local 22-25 veces mayor que la procaína, y una duración más prolongada. Aparece como un polvo cristalino blanco o casi blanco, inodoro e insípido, ligeramente higroscópico. Es altamente soluble en agua, metanol, etanol y ácido acético glacial, soluble en acetona, dimetilsulfóxido o cloroformo, insoluble en éter. El punto de fusión es de 95-97.5℃.

(1) Síntesis del Cloruro de ácido 2-Cloro-4-quinolincarboxílico

ácido 2-hidroxi-4-quinolincarboxílico (15-25 g) se agregó a un matraz de tres cuellos de 250 mL a temperatura ambiente con agitación, seguido de la adición goteante de cloruro de tionilo (12-18 g) en tolueno (120-180 mL), calentado a 50-70℃, y reaccionado durante 2.5-3.5 horas. Después de enfriar a 25-35℃, se concentró bajo presión reducida, luego se agregó una peque?a cantidad de tolueno, y se continuó la concentración hasta la sequedad para obtener cloruro de ácido 2-cloro-4-quinolincarboxílico.

(2) Síntesis de 2-Cloro-N-[2-(dietilamino)etil]-4-quinolincarboxamida

El cloruro de ácido 2-cloro-4-quinolincarboxílico obtenido se diluyó con tolueno (200-300 mL) y se agregó a un matraz de tres cuellos de 500 mL, seguido de la adición de N,N-dietiletilendiamina (6-12 g). La mezcla se calentó a 60-80℃, se agitó hasta que la reacción estuvo completa, se enfrió a temperatura ambiente, luego se agregó agua y se agitó durante 25-35 minutos. Después de la separación, la capa orgánica se lavó con agua una a tres veces, luego con salmuera saturada una a dos veces, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 2-cloro-N-[2-(dietilamino)etil]-4-quinolincarboxamida.

(3) Síntesis de Dibucaína

Se agregó butanol (120-180 mL) a un matraz de reacción de 500 mL, protegido con nitrógeno, y se agregaron 2.5-4 g de sodio metálico. Después de agitar a temperatura ambiente, se agregó la 2-cloro-N-[2-(dietilamino)etil]-4-quinolincarboxamida obtenida por partes, se calentó gradualmente a reflujo, y se mantuvo durante 4-8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua purificada (50-150 mL), se agitó durante 30 minutos, se dejó reposar, luego se descartó la capa acuosa después de 30 minutos. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Luego, se agregaron 20-40 mL de agua y 100-200 mL de n-hexano, se agitaron y calentaron a 40-60℃, se dejaron reposar durante 10-20 minutos, se separaron, y la capa acuosa se agregó a la capa orgánica, se agitó y calentó a 40-60℃, se dejó reposar durante 10-20 minutos, se eliminó la capa acuosa. Se recogió la capa de n-hexano y se dejó cristalizar durante la noche en un congelador para obtener dibucaína cruda; luego, se agregaron 10-20 g de dibucaína cruda a un matraz de tres cuellos de 100 mL con 30-50 mL de acetato de etilo, se disolvió calentando, se mantuvo caliente a 40-60℃ durante 20-40 minutos, se filtró en caliente, el filtrado se colocó en el refrigerador para cristalizar, se filtró y se secó para obtener dibucaína purificada.

(4) Síntesis de Clorhidrato de Dibucaína

A un matraz de tres cuellos de 300 mL se agregaron 12-20 g de dibucaína purificada, 15-30 mL de acetona, y se calentaron lentamente a 40-70℃. Después de la disolución completa, se agregó gota a gota ácido clorhídrico en solución de acetona, con una relación de masa de ácido clorhídrico a acetona de 1:0.5-2. Después de completar la adición gota a gota, la mezcla se mantuvo caliente y se agitó durante 0.5-1 hora, se filtró en caliente, el filtrado se cristalizó en el refrigerador, se filtró y se secó para obtener clorhidrato de dibucaína.

Huang et al. establecieron un método de HPLC para determinar el contenido de clorhidrato de dibucaína en crema compuesta de polioxietileno sorbitan monolaurato. La columna cromatográfica fue Agilent TC-C18 (250mm×4.6mm, 5μm); la fase móvil fue solución de acetonitrilo-0.02mol·L-1 de fosfato monopotásico (ajustada a pH 4.6 con solución de hidróxido de potasio 0.1mol·L-1) (40:60); la longitud de onda de detección fue 230nm, y la velocidad de flujo fue de 1.0mL·min-1. Los resultados mostraron que el clorhidrato de dibucaína tenía una buena relación lineal dentro del rango de detección de 2.1333μg·mL-1 a 21.3332μg·mL-1 (r=0.99996, n=6), con una tasa de recuperación promedio del 100.50% (n=9, RSD=0.8%). Este método es simple de operar, altamente sensible y reproducible.

[1] Beijing Lianben Pharmaceutical Chemistry Technology Co., Ltd., Beijing Jikanglitong Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Método para preparar dibucaína clorhidrato de alta pureza. 2012-08-15.

[2] Kunming Yuanrui Pharmaceutical Co., Ltd. Método para preparar dibucaína clorhidrato. 2017-03-15.

[3] Huang L, Huang J. Determinación de clorhidrato de dibucaína en crema compuesta de polioxietileno sorbitan monolaurato por HPLC. Revista Farmacéutica del Estrecho. 2008;(08):48-49.