Historia y Descubrimiento

La penicilina, el primer antibiótico natural utilizado para el tratamiento de infecciones bacterianas, sigue siendo un componente fundamental en el arsenal de antibióticos. Su nombre se deriva del género de hongos Penicillium, del cual fue aislada inicialmente. El término "penicilina" es genérico, abarcando varios compuestos antibióticos que comparten una estructura fundamental. Por lo tanto, es más preciso referirse a ellos colectivamente como penicilinas en lugar de singularmente como penicilina.

La estructura fundamental de la penicilina comprende un anillo β-lactámico y un anillo tiazolidínico fusionados, con un péptido unido a un grupo R variable. Esta estructura clasifica a la penicilina dentro del grupo de compuestos conocidos como antibióticos β-lactámicos. Las diversas formas de penicilina dependen del grupo R específico unido a esta estructura fundamental. La penicilina actúa principalmente sobre las paredes celulares de las bacterias, donde los anillos β-lactámicos se abren en presencia de enzimas bacterianas cruciales para la formación de la pared celular. Al reaccionar con estas enzimas, la penicilina las desactiva, interrumpiendo la formación de enlaces cruzados de peptidoglicano en las paredes celulares bacterianas. Los peptidoglicanos constituyen un esqueleto externo robusto dentro de la célula bacteriana. En consecuencia, la penicilina debilita la pared celular, provocando su colapso. Notablemente, la ausencia de enzimas correspondientes en las células humanas las deja sin afectar por las penicilinas.

Aunque generalmente se le atribuye a Alexander Fleming el descubrimiento de la penicilina en 1928, el desarrollo de la penicilina como antibiótico se desarrolló gradualmente durante finales del siglo XIX y la primera mitad del siglo XX. Investigadores, incluyendo a Joseph Lister y Ernest Duchesne, hicieron contribuciones significativas antes del trabajo de Fleming. La observación fundamental de Fleming ocurrió en 1928 cuando notó la inhibición del crecimiento de estafilococos en presencia de contaminación de moho en una placa de Petri almacenada en su laboratorio. A pesar del interés inicial limitado, Fleming perseveró en su trabajo sobre la penicilina, publicando artículos en 1929 y 1932. Los desafíos enfrentados por investigadores anteriores persistieron, obstaculizando avances significativos en la comprensión de las propiedades del Penicillium.

El comienzo del desarrollo comercial de la penicilina se remonta a 1938 cuando Ernest Boris Chain (1906–1979), un bioquímico alemán que buscó refugio en Inglaterra en 1933, colaboró con Howard Walter Florey (1898–1968) para extender su investigación sobre la lisozima y explorar agentes antibacterianos adicionales. Chain, parte integral del equipo de investigación de Florey en la Dunn School of Pathology en la Universidad de Oxford, profundizó en la literatura, y el artículo de Fleming de 1929 captó su atención debido a la semejanza de la penicilina con la lisozima. Chain logró convencer a Florey del potencial de la penicilina como agente antibacteriano, iniciando trabajos de laboratorio con Penicillium notatum (ahora llamado Penicillium chrysogenum) en 1938. Sin embargo, la falta de fondos de investigación en Inglaterra y la Universidad de Oxford, junto con los desafíos planteados por la Segunda Guerra Mundial, inicialmente impidieron los esfuerzos de Florey para asegurar apoyo para un proyecto con un potencial incierto.

El desafío inicial enfrentado por los equipos de investigación fue purificar la penicilina extrayendo el compuesto del moho. Norman Heatley (1911–2004) desarrolló métodos de extracción y purificación para obtener cantidades de penicilina suficientes para su estudio. La naturaleza no tóxica de la penicilina se confirmó a través de inyecciones en animales de laboratorio. Un experimento crucial en mayo de 1940 involucró la inyección de ratones con bacterias estreptocócicas, con la mitad de ellos tratados con penicilina. Los ratones tratados con penicilina sobrevivieron, demostrando su eficacia. Experimentos posteriores refinaron la cantidad y frecuencia de las inyecciones de penicilina necesarias para combatir infecciones en diversos sujetos animales.

La transición a ensayos clínicos en humanos presentó un gran desafío, requiriendo la producción de suficiente penicilina para los sujetos humanos. Inicialmente producida mediante el cultivo de Penicillium en contenedores de arcilla, el proceso de extracción continua de Heatley aumentó significativamente la cantidad y pureza de la penicilina. Se realizaron ensayos limitados en sujetos humanos, utilizando penicilina reciclada extraída de la orina de los sujetos. El éxito de estos ensayos iniciales demostró la eficacia de la penicilina en curar infecciones sin efectos secundarios perjudiciales, a pesar de algunas complicaciones.

Florey, sin éxito en asegurar apoyo financiero en Gran Breta?a, viajó a los Estados Unidos en julio de 1941. Con la ayuda de colegas profesionales, Florey organizó una gira para buscar apoyo de compa?ías farmacéuticas y agencias. Durante la gira, se organizó un estudio piloto en el Bureau of Agricultural Chemistry Lab en Peoria, Illinois, para aumentar la producción de moho utilizando técnicas de elaboración. Heatley colaboró con Andrew J. Moyer (1899–1959) para desarrollar métodos de producción aumentada, utilizando un caldo de licor de maíz y lactosa para cultivar Penicillium. Mientras Heatley trabajaba en técnicas de producción, Florey continuó promoviendo la penicilina a las compa?ías farmacéuticas, aumentando sus esfuerzos.

Al regresar Florey a Oxford, Heatley permaneció en los Estados Unidos para continuar trabajando en aumentar la producción. Las firmas farmacéuticas estadounidenses, impulsadas por la entrada repentina en la Segunda Guerra Mundial, priorizaron la producción comercial de penicilina, comenzando la producción en masa en 1943. La penicilina jugó un papel fundamental en el tratamiento de soldados heridos, reduciendo el sufrimiento, previniendo amputaciones, curando la neumonía y salvando vidas. Estados Unidos aumentó la producción durante y después de la guerra, con firmas estadounidenses obteniendo patentes sobre métodos de producción. Aunque hubo disputas sobre crédito y regalías, Fleming, Florey y Chain compartieron el Premio Nobel de fisiología o medicina en 1945 por su trabajo en la penicilina.

Tres a?os después del inicio de la producción en masa, surgieron las primeras evidencias de resistencia. Debido a la capacidad de las bacterias para desarrollar resistencia, las compa?ías farmacéuticas continúan desarrollando diferentes compuestos de penicilina. Se utilizan diversas formas dependiendo del tipo de infección, el método de administración y el individuo. La bencilpenicilina o penicilina G, la forma descubierta por Fleming y utilizada por Florey, se ha unido a numerosos compuestos clasificados como penicilinas comercializadas bajo varios nombres comerciales. Mientras que las primeras penicilinas eran biosintéticas, las penicilinas modernas son semisintéticas, sintetizadas adicionalmente para propiedades específicas. La búsqueda de la estructura de la penicilina, que involucró el descubrimiento de varias formas, se resolvió en 1945 por Dorothy Mary Crowfoot Hodgkin (1910–1994) utilizando cristalografía de rayos X. John C. Sheehan (1915–1992) sintetizó posteriormente la penicilina V en 1957 en el MIT. A pesar de la impracticidad del método de Sheehan a escala comercial, se producen anualmente aproximadamente 45,000 toneladas de penicilinas en todo el mundo.

Referencia

Richard L. Myers (2009). Los 100 Compuestos Químicos Más Importantes: Una Guía de Referencia. Greenwood Publishing Group. 1 de octubre de 2009. https://doi.org/10.1021/ed086p1182